Cum sunt metabolizați canabinoizii (CBD, THC, CBG, THC-O și alții)

Val
Read Time:15 Minute, 27 Second

Ce se întâmplă cu canabinoizii după ce intră în corpul uman? Unde merg?

Canabisul conține peste 421 de ingrediente individuale răspândite în 18 clase diferite de substanțe chimice.

Marea majoritate a acestor compuși necesită o anumită formă de metabolism pentru ca aceștia să fie eliminați din organism. Oamenii de știință încă încearcă să înțeleagă exact cum funcționează acest proces, totuși, sunt câteva descoperiri interesante în acest proces.

Voi explica cum sunt metabolizați canabinoizii precum CBD-ul și THC-ul și cum acest lucru poate afecta modul în care acești compuși interacționează cu celelalte medicamente și suplimente.

 

Metabolismul medicamentelor 101

Aproape toate medicamentele pe care le consumăm trebuie să fie metabolizate înainte de a putea fi eliminate din organism.

Există două faze principale ale metabolismului medicamentelor care sunt relevante atunci când vine vorba de canabinoizi.

     A) Metabolismul de fază I (CYP450)

Metabolismul de faza I (oxidare, reducere, hidroliza, ciclizare) este primul pas în metabolizarea medicamentelor (inclusiv a canabinoidelor). Aceste reacții se bazează pe o serie de enzime specializate cunoscute în mod colectiv sub numele de sistemul monooxidazei citocrom P450 (CYP450 pe scurt).

Există peste 300.000 de proteine ​​CYP distincte în toate regnurile vieții. Plantele, animalele, bacteriile, ciupercile și chiar și câțiva viruși folosesc enzimele CYP pentru a metaboliza compușii din mediul lor.

La om, enzimele CYP sunt responsabile pentru aproximativ 75% din metabolismul total din corpul uman [15]. De asemenea, sunt responsabili atât pentru sintetizarea, cât și pentru metabolizarea hormonilor, cum ar fi glucocorticoizii, estrogenii, testosteronul și multe altele.

În unele cazuri, metabolismul de fază I dezactivează medicamentele; în alte cazuri, îi face mai activi (cum este cazul promedicamentelor precum THC-O, codeina sau 1P-LSD).

Pentru canabinoizi, metabolismul de fază I produce atât metaboliți activi, cât și inactivi. De exemplu, 11-OH-THC este un metabolit activ al THC-ului, în timp ce THC-COOH este un metabolit inactiv. Ambele sunt formate prin metabolismul de fază I.

     B) Metabolismul de faza II (conjugare)

Metabolismul de fază II (conjugarea) implică adăugarea unei alte grupe funcționale la metaboliții formați în timpul fazei I. Adăugările obișnuite includ glutation, sulfat, glicină sau acid glucuronic.

În metabolismul canabinoizilor, acidul glucuronic este principala specie de conjugare utilizată. Produsele secundare finale ale THC-ului și CBD-ului sunt ambele conjugate de acid glucuronic (THC-COOH-acid glucuronic și, respectiv, CBD-COOH-acid glucuronic).

Scopul metabolismului fazei II este de a dezactiva compușii și de a crește atât solubilitatea în apă, cât și clearance-ul renal. Acest lucru ajută organismul să elimine medicamentul din organism fie prin rinichi, fie prin fecale, fie prin ambele.

 

Cum se metabolizează CBD-ul?

Există mai mult de 30 de metaboliți identificați ai CBD-ului [11]. Cu toate acestea, metabolitul principal este 7-hidroxi-CBD (7-OH-CBD) și 7-COOH-CBD – ambele considerate la fel de puternice ca CBD-ul însuși [16]. Metabolismul de fază I al CBD-ului implică în primul rând enzimele CYP3A4 [13], CYP2C19 și CYP2D6 [14]. Alți metaboliți includ 7-COOH-CBD, 6α-OH-CBD, 6β-OH-CBD, 2-OH-CBD, 4-OH-CBD, 5-OH-CBD, 3-OH-CBD și 1-OH- CBD [17].

 

 

În continuare, 7-COOH-CBD este transformat în diferite glucuronoconjugate prin metabolismul hepatic de fază II înainte de a fi excretat prin urină și fecale. Cea mai mare parte a metabolismului de faza II a CBD-ului este efectuată de UDP-glucuronoziltransferazele UGT1A9 și UGT2B7 [14].

 

Care este perioada de înjumătățire a CBD-ului?

Timpul de înjumătățire al CBD-ului este de aproximativ 1-2 zile pentru utilizatorii ocazionali [18] și de până la 5 zile pentru consumatorii intenși (clasificați ca luând mai mult de 10 mg pe zi timp de cel puțin 2 săptămâni consecutive) [19]. Aceasta înseamnă că o doză de CBD poate rămâne detectabilă în organism timp de până la 2 săptămâni. CBD-ul rămâne mai mult timp în corpul celor care iau CBD zilnic, comparativ cu cei care folosesc CBD din când în când.

 

Cum se metabolizează THC-ul?

Metabolismul THC-ului începe imediat, un anumit metabolism apare direct în plămâni în câteva secunde de la consumul prin fumat sau vapat (hidroxilarea lanțului lateral). Metabolismul de fază I a THC-ului implică hidroxilarea și oxidarea prin izoenzimele CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4 din ficat [4].

Există mai mult de 100 de metaboliți ai THC-ului [3], dar metaboliții primari sunt 11-hidroxitetrahidrocannabinol (11-OH-THC) și 11-nor-9-carboxi-tetrahidrocannabinol (THC-COOH) [1,2].

 

 

11-OH-THC este un metabolit activ (oferă efecte psihoactive). Concentrațiile acestui compus atinge efectul maxim la aproximativ 13 minute după fumat [5].

Al doilea metabolit primar, THC-COOH, este inactiv, ceea ce înseamnă că nu are efecte psihoactive. Acest compus se formează ca rezultat al oxidării ulterioare a 11-OH-THC. Nivelurile maxime ale acestui compus apar la aproximativ 81 de minute după fumat [6].

În continuare, ambii metaboliți sunt transformați în 8α-OH-THC, THC-COOH-glucuronid și alți conjugați glucuronoconjugați prin metabolismul hepatic de fază II. În această etapă, acidul glucuronic este adăugat la THC-COOH, care îmbunătățește solubilitatea în apă și facilitează eliminarea prin rinichi.

 

Cum se metabolizează Delta 8 THC?

Delta 8 THC urmează aceleași căi de eliminare ca și delta 9 THC. De asemenea, este transformat în 7-OH-THC și THC-COOH înainte de a fi conjugat și eliminat.

Alți izomeri ai THC-ului urmează probabil aceleași căi metabolice – inclusiv delta 10 THC, HHC și THCP – cu toate acestea, nu există încă studii semnificative care să examineze metaboliții acestor canabinoizi relativ noi.

 

Care este durata de înjumătățire a THC-ului?

Timpul de înjumătățire al THC-ului este de aproximativ 1,3 zile pentru utilizatorii ocazionali și de aproximativ 5-13 zile pentru utilizatorii frecvenți [8]. Unul dintre metaboliții primari ai THC-ului, THC-COOH, rămâne detectabil în sânge până la 74 de ore [9].

 

Cum se excretă THC-ul?

Mai mult de 65% din canabis este excretat în fecale, iar aproximativ 20% este excretat în urină [11]. O parte din THC este eliminat în forma sa inițială, dar cea mai mare parte este transformată mai întâi în 7-OH-THC, THC-COOH și diferite conjugate de glucuronid THC.

 

Cum se metabolizează THCV?

Din păcate, nu există studii solide care să examineze profilul metabolic complet al THCV-ului. Cu toate acestea, ca omolog al THC-ului, THCV-ul urmează probabil aceleași căi metabolice ca și THC-ul. Unele cercetări au sugerat că THCV-COOH și conjugații săi sunt metaboliții primari ai THCV-ului în urină [20]. Acești metaboliți au fost detectați timp de până la 2 săptămâni la persoanele care au fumat doar un singur joint.

 

Cum se metabolizează CBG-ul?

Metabolismul CBG-ului (canabigerol) nu este încă foarte bine înțeles. Cele mai bune studii pe care le avem despre acest canabinoid provin de la începutul anilor 90. Din cercetările disponibile în prezent, se pare că CBG-ul urmează aceleași căi metabolice ca și THC-ul și CBD-ul – mai întâi trecând prin reacții de oxidare de fază I, urmate de formarea conjugaților de glucuronide înainte de a fi excretat atât de rinichi, cât și de bilă [21,22].

 

Cum se metabolizează THC-O-ul?

Organismul transformă THC-O în THC prin aceleași căi metabolice folosite pentru a descompune alți canabinoizi. Acesta este un prim exemplu de caz în care metabolismul face de fapt un medicament mai puternic decât să-l neutralizeze. THC-O este obținut prin esterificarea unei grupări acetat în THC sau THCA. Acest lucru se poate face pentru toate formele de THC, inclusiv delta 8 THC, delta 9 THC și delta 10 THC.

Adăugarea unui grup de acetat îmbunătățește semnificativ absorbția canabinoidului. Odată ajuns în organism, este transformat în delta 8 THC, delta 9 THC sau delta 10 THC.

De aici, THC-ul este metabolizat în 7-OH-THC, THC-COOH și produse conjugate finale.

 

 

Datorită etapei suplimentare de activare a THC-O, acest compus durează mai mult să intre (aproximativ 1,5 ore) și rămâne activ cu până la 25% mai mult decât THC-ul.

Există, de asemenea, alte versiuni esterificate de THC, cum ar fi THC-O-fosfat, hemisuccinat de THC și morfolinilbutirat de THC – cu toate acestea, niciunul dintre acești compuși nu a primit aceeași atenție sau popularitate ca THC-O.

 

Ce factori afectează metabolismul canabinoizilor?

Metabolismul canabinoizilor este complicat. Există zeci de factori care pot afecta cât de repede sau eficient un anumit canabinoid (sau medicament) va fi metabolizat de către un individ.

Principalii factori care pot afecta metabolismul canabinoizilor includ:

  1. Vârsta – metabolismul tinde să încetinească pe măsură ce îmbătrânim.
  2. Alte medicamente – dacă alte medicamente sau substanțe concurează pentru aceleași căi, aceasta poate încetini capacitatea noastră de a metaboliza canabinoizii.
  3. Diferențele genetice — genetica individuală poate afecta semnificativ modul în care producem enzimele CYP450 și ne poate modifica capacitatea de a metaboliza diferite tipuri de medicamente.
  4. Boala de bază – boala hepatică poate încetini capacitatea organismului de a metaboliza medicamentele. Boala de rinichi poate interfera cu capacitatea de eliminare a acestor metaboliți din fluxul sanguin.

 

Canabinoizii interacționează cu alte medicamente?

Da, canabinoizii precum CBD-ul pot interacționa cu alte medicamente concurând pentru căile metabolice individuale. Când doi sau mai mulți compuși necesită aceleași enzime pentru metabolism, ei sunt forțați să aștepte un interval disponibil pentru a fi procesați. Acest lucru face ca metabolismul să încetinească.

Canabinoizii pot interacționa și în alte moduri, cum ar fi creșterea riscului de efecte secundare (cum ar fi medicamentele hipotensive) sau anularea eficacității acestora (cum ar fi imunosupresoarele sau medicamentele stimulatoare).

 

Cum funcționează interacțiunea metabolică

Metabolismul medicamentelor funcționează într-un mod similar. Dacă există o cerere mare pentru un anumit grup de enzime CYP450, procesarea fiecărui compus individual va dura mai mult.

 

Cât de grave sunt interacțiunile metabolice cu canabinoizii și medicamentele prescrise?

Riscul de interacțiuni negative atunci când se utilizează canabinoizi non-psihoactivi, cum ar fi CBD-ul, CBG-ul sau CBC-ul, este relativ scăzut. Competiția metabolică cu canabinoizii poate deveni o problemă cu medicamentele care necesită titrare atentă sau care se bazează în mare măsură pe metabolismul CYP450.

De exemplu, warfarina, un diluant comun al sângelui, necesită o titrare foarte atentă pentru a fi sigură și eficientă. Aceasta înseamnă că cantitatea de medicament consumată trebuie echilibrată cu atenție cu rata metabolismului. Dacă rata metabolică este încetinită din orice alt motiv, warfarina poate începe să se acumuleze în sânge. Luarea de canabinoizi (sau alte medicamente sau suplimente) alături de warfarină poate (teoretic) încetini metabolismul și îl poate determina să crească la niveluri nesigure în organism.

 

Ce medicamente nu sunt sigure de luat alături de canabinoizi?

Interacțiuni metabolice cu risc ridicat cu canabinoizi:

Acest grup prezintă cel mai mare risc de interacțiune, precum și cele mai severe efecte secundare. Aceste medicamente sunt utilizate în mod obișnuit în mod regulat și au o fereastră terapeutică îngustă.

Luarea acestor medicamente împreună cu CBD, THC sau alți canabinoizi în mod recurent poate duce la creșterea nivelului seric, ducând în cele din urmă la efecte secundare.

 

Name Trade Names Enzymes Drug Class
Alprazolam Xanax, Xanor, Niravam CYP3A4 Benzodiazepine
Clonazepam Klonopin CYP3A4 Benzodiazepine
Cyclophosphamide Cytoxan, Neosar CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9 Immunosuppressant
Cyclosporine Gengraf,Sandimmune,Neoral CYP3A4 Immunosuppressant
Diazepam Valium CYP3A4, CYP2C19, 21-Hydroxylase Benzodiazepine
Estazolam Prosom CYP3A4 Benzodiazepine
Ketoconazole Nizoral CYP2A6, CYP2C19, CYP3A4 Imidazoles
Methotrexate Rheumatrex, Trexall CYP3A4, CYP3A5 Immunosuppressant
Mycophenolate mofetil Cellcept CYP3A4 Immunosuppressant
Warfarin Coumadin,Coupadin,Jantoven CYP3A4, CYP2C9 Blood Thinner

 

Interacțiuni cu risc moderat cu canabinoizi:

Aceste medicamente se bazează în mare măsură pe CYP3A4 și CYP2D6 pentru metabolism și sunt utilizate zilnic.

 

În comparație cu grupul cu risc ridicat, aceste medicamente sunt mai puțin probabil să interacționeze cu canabinoizii, chiar și cu utilizarea zilnică. Cu toate acestea, se recomandă prudență atunci când luați orice medicament pe bază de prescripție medicală alături de canabinoizi. Există și alte tipuri de interacțiuni care pot apărea în afară de competiția metabolică.

 

Name Trade Names CYP450 Targets Drug Class
Amitriptyline Elavil, Endep, Vanatrip CYP2C19, CYP2D6 Tricyclic Antidepressant
Amlodipine Norvasc CYP2A6, CYP3A4 Calcium Channel Blockers
Amlodipine besylate Lotrel, Norvasc CYP3A4 Calcium Channel Blockers
Amphetamine Adzenys ER, Adderall, Mydayis CYP2D6 Stimulants
Aripiprazole Abilify CYP2D6, CYP3A4 SDA Medications
Atorvastatin Lipitor CYP3A4 Statin
Caffeine Lucidex, Vivarin, NoDoz, Revive CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 Stimulants
Captopril Capoten CYP2D6 Ace Inhibitors
Carvedilol Coreg CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 Alpha-Blocker
Chloramphenicol Chloromyectin CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 Antibiotic
Citalopram Celexa, Cipramil CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6, CYP1A1 SSRI
Cocaine Goprelto, Numbrino, Neurocaine CYP2D6 Stimulants
Dexamethasone DexPak, Decadron CYP2D6 Anti-Emetic
Diltiazem Cardizem, Dilacor XR, Cartia XT CYP3A4, CYP2D6 Calcium Channel Blockers
Diphenhydramine Benadryl, Unisom, Nytol CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 Antihistamine
Doxepin Aponal, Quitaxon, Sinequan CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2 Tricyclic Antidepressant
Duloxetine Cymbalta, Ariclaim, Yentreve CYP2D6, CYP1A2 SNRI
Escitalopram Cipralex, Lexapro CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 SSRI
Fluoxetine Prozac, Rapiflux, Sarafem, Selfemra, Oxactin CYP2C19, CYP2D6 SSRI
Fluvoxamine Faverin CYP2D6, CYP1A2, CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 SSRI
Hydroxyzine Atarax, Vistaril CYP2D6 Antihistamine
Metoclopramide Reglan, Metozolv ODT CYP2D6, CYP1A2 Anti-Emetic
Modafinil Provigil, Nuvigil CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A1, CYP3A4 Stimulants
Nifedipine Procardia XL, Adalat CC CYP3A4 Calcium Channel Blockers
Nortriptyline Pamelor, Aventyl HCl CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 Tricyclic Antidepressant
Olanzapine Zyprexa CYP1A2, CYP2D6 SDA Medications
Ondansetron Zofran, Zuplenz, Ondisolv CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2 Anti-Emetic
Paroxetine Seroxat, Paxil, Paxil CR, Pexeva CYP2C9, CYP2D6 SSRI
Perindopril Aceon CYP3A4 Ace Inhibitors
Prochlorperazine Compazine CYP2D6 Anti-Emetic
Promethazine Phenergan CYP2C9, CYP2D6 Antihistamine
Quetiapine Seroquel, Temprolide CYP3A4 SDA Medications
Ramipril Altace CYP3A4 Ace Inhibitors
Sertraline Zoloft, Lustral CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 SSRI
Simvastatin Zocor CYP3A4 Statin
Verapamil Calan SR, Verelan, Isoptin SR, Covera-HS CYP1A1, CYP3A4 Calcium Channel Blockers

 

 

Rezumat: Cum sunt metabolizați canabinoizii?

Majoritatea canabinoizilor urmează aceleași căi de metabolizare în corpul uman. Metabolismul începe imediat – începând din plămâni pentru canabisul fumat și în intestinul subțire pentru CBD consumat pe cale orală.

 

Cu toate acestea, cea mai mare parte a metabolismului are loc mai târziu; odată ce canabinoizii ajung în ficat. Aici, un grup de enzime denumite în mod colectiv complexul CYP450 descompune fiecare canabinoid. THC-ul este transformat în 7-OH-THC, care rămâne psihoactiv, înainte de a se descompune în THC-COOH și metaboliți conjugați mai mici (care sunt inactivi).

CBD-ul urmează o cale similară – mai întâi, este convertit în 7-OH-CBD, apoi în 7-COOH-CBD și, în final, în conjugați mai mici care pot fi filtrate și eliminate de rinichi și bilă.

Înțelegerea modului în care canabinoizii sunt metabolizați este esențială pentru determinarea celor mai eficiente doze și pentru identificarea interacțiunilor negative cu alte medicamente înainte ca acestea să provoace vreun rău fizic.

 


Referințe

  1. Huestis, M. A. (2007). Human cannabinoid pharmacokinetics. Chemistry & biodiversity, 4(8), 1770.
  2. Claussen, U., & Korte, F. (1968). Concerning the behavior of hemp and of delta-9-6a, 10a-trans-tetrahydrocannabinol in smoking. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 713, 162-165.
  3. Grotenhermen, F. (2003). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clinical pharmacokinetics, 42(4), 327-360.
  4. Matsunaga, T., Iwawaki, Y., Watanabe, K., Yamamoto, I., Kageyama, T., & Yoshimura, H. (1995). Metabolism of Δ9-tetrahydrocannabinol by cytochrome P450 isozymes purified from hepatic microsomes of monkeys. Life sciences, 56(23-24), 2089-2095.
  5. Huestis, M. A., Henningfield, J. E., & Cone, E. J. (1992). Blood cannabinoids. I. Absorption of THC and formation of 11-OH-THC and THCCOOH during and after smoking marijuana. Journal of analytical Toxicology, 16(5), 276-282.
  6. Huestis, M. A. (2007). Human cannabinoid pharmacokinetics. Chemistry & biodiversity, 4(8), 1770.
  7. Krishna, D. R., & Klotz, U. (1994). Extrahepatic metabolism of drugs in humans. Clinical pharmacokinetics, 26(2), 144-160.
  8. Smith-Kielland, A., Skuterud, B., & Mørland, J. (1999). Urinary excretion of 11-nor-9-carboxy-Δ9-tetrahydrocannabinol and cannabinoids in frequent and infrequent drug users. Journal of Analytical Toxicology, 23(5), 323-332.
  9. Reiter, A., Hake, J., Meissner, C., Rohwer, J., Friedrich, H. J., & Oehmichen, M. (2001). Time of drug elimination in chronic drug abusers: Case study of 52 patients in a “low-step” detoxification ward. Forensic Science International, 119(2), 248-253.
  10. Karschner, E. L., Schwilke, E. W., Lowe, R. H., Darwin, W. D., Herning, R. I., Cadet, J. L., & Huestis, M. A. (2009). Implications of plasma Δ9-tetrahydrocannabinol, 11-hydroxy-THC, and 11-nor-9-carboxy-THC concentrations in chronic cannabis smokers. Journal of analytical toxicology, 33(8), 469-477.
  11. Lemberger, L., Axelrod, J., & Kopin, I. J. (1971). Metabolism and disposition of Δ9-tetrahydrocannabinol in man. Pharmacological Reviews, 23(4), 371-380.
  12. Millar, S. A., Stone, N. L., Yates, A. S., & O’sullivan, S. E. (2018). A systematic review on the pharmacokinetics of cannabidiol in humans. Frontiers in pharmacology, 9, 1365.
  13. Watanabe, K., Usami, N., Osada, S., Narimatsu, S., Yamamoto, I., & Yoshimura, H. (2019). Cannabidiol metabolism revisited: tentative identification of novel decarbonylated metabolites of cannabidiol formed by human liver microsomes and recombinant cytochrome P450 3A4. Forensic Toxicology, 37(2), 449-455.
  14. Al Saabi, A., Allorge, D., Sauvage, F. L., Tournel, G., Gaulier, J. M., Marquet, P., & Picard, N. (2013). Involvement of UDP-glucuronosyltransferases UGT1A9 and UGT2B7 in ethanol glucuronidation and interactions with common drugs of abuse. Drug Metabolism and Disposition, 41(3), 568-574.
  15. Guengerich, F. P. (2008). Cytochrome p450 and chemical toxicology. Chemical research in toxicology, 21(1), 70-83.
  16. Beers, J. L., Fu, D., & Jackson, K. D. (2021). Cytochrome P450–Catalyzed Metabolism of Cannabidiol to the Active Metabolite 7-Hydroxy-Cannabidiol. Drug Metabolism and Disposition, 49(10), 882-891.
  17. Vlad, R. A., Hancu, G., Ciurba, A., Antonoaea, P., Rédai, E. M., Todoran, N., … & Muntean, D. L. (2020). Cannabidiol-therapeutic and legal aspects. Die Pharmazie-An International Journal of Pharmaceutical Sciences, 75(10), 463-469.
  18. Welty, T. E., Luebke, A., & Gidal, B. E. (2014). Cannabidiol: Promise and Pitfalls: Cannabidiol: Promise and Pitfalls. Epilepsy currents, 14(5), 250-252.
  19. Consroe, P., Kennedy, K., & Schram, K. (1991). Assay of plasma cannabidiol by capillary gas chromatography/ion trap mass spectroscopy following high-dose repeated daily oral administration in humans. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 40(3), 517-522.
  20. Levin, F. R., Mariani, J. J., Brooks, D. J., Xie, S., & Murray, K. A. (2010). Δ9-Tetrahydrocannabivarin testing may not have the sensitivity to detect marijuana use among individuals ingesting dronabinol. Drug and alcohol dependence, 106(1), 65-68.
  21. Harvey, D. J., & Brown, N. K. (1990). In vitro metabolism of cannabigerol in several mammalian species. Biomedical & environmental mass spectrometry, 19(9), 545-553.
  22. Hidvegi, E., & Somogyi, G. P. (2010). Detection of cannabigerol and its presumptive metabolite in human urine after Cannabis consumption. Die Pharmazie-An International Journal of Pharmaceutical Sciences, 65(6), 408-411.

 

Val
Ultimele postari ale lui Val (vezi toate)
Distribuie și tu:

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.

Next Post

Destinații pentru iubitorii de canabis

Pe măsură ce reforma canabisului continuă cu ritmul accelerat, mulți antreprenori își dau seama că piața pentru festivalurile ”420” sunt foarte profitabile. Afacerile sunt în plină expansiune pentru cei care pot oferi călătorii cu bonusul suplimentar de a se putea bucura de puțină iarbă. Mulți dintre noi se confruntă cu […]

Nu ai dreptul să copiezi conținutul acestei pagini!